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    《遵義醫科大學》 2019年
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    淫羊藿苷通過減輕內質網應激改善APP/PS1小鼠的學習記憶功能

    張洋洋  
    【摘要】:目的:基于內質網應激途徑觀察淫羊藿苷(ICA)抗阿爾茨海默病(AD)的作用機制。方法:9月齡雄性APP/PS1轉基因小鼠及同月齡野生型(WT)雄性小鼠通過簡單隨機法分為4組:WT對照組、WT+ICA給藥組、APP/PS1對照組、APP/PS1+ICA給藥組。給藥組小鼠每天給予ICA 60 mg/kg,對照組小鼠則給予等體積的雙蒸水。連續給藥3個月后,采用Morris水迷宮和新物體識別實驗檢測小鼠的學習記憶功能。之后麻醉處死小鼠,收集小鼠腦組織,Nissl染色觀察海馬神經元的形態及數量;TUNEL染色觀察細胞凋亡;免疫熒光染色觀察Aβ的沉積;蛋白免疫印跡法檢測海馬Aβ_(1-40)和Aβ_(1-42)的含量,APP、BACE1與ADAM10的蛋白表達,內質網應激相關蛋白GRP78、ATF6、ATF4、CHOP的表達和IRE1α、eIF2α、PERK的磷酸化水平,以及凋亡相關蛋白Bax、Bcl-2和Caspase-12、Caspase-9、Caspase-3的活性水平;實時熒光定量PCR檢測Gadd34、Ero1α和Trb3的mRNA水平。結果:APP/PS1對照組小鼠出現明顯的學習記憶能力的下降,表現為平均逃避潛伏期明顯延長且目標象限停留時間百分比和穿越平臺次數明顯減少,新物體識別指數明顯下降;海馬組織可見大量Aβ沉積,Aβ_(1-40)、Aβ_(1-42)含量增加;海馬DG區及CA3區神經元的數量明顯減少,并出現大量凋亡細胞;APP及BACE1蛋白表達增加,而ADAM10表達減少;Bcl-2/Bax比值下降,Caspase-12、Caspase-9、Caspase-3的活性片段增多;內質網相關蛋白GRP78、ATF4、CHOP表達水平及eIF2α、PERK磷酸化水平顯著增高;Trb3、Gadd34和Ero1α的mRNA水平增加;然而ATF6蛋白表達和IRE1α磷酸化水平沒有明顯變化。給予ICA后,改善了APP/PS1小鼠的學習記憶功能,部分逆轉了上述表現。ICA減少了海馬組織Aβ的含量及沉積;降低APP及BACE1蛋白水平,增加ADAM10的表達;減少海馬神經元的丟失、抑制凋亡、恢復Bcl-2/Bax比值、減少Caspase-12、Caspase-9、Caspase-3活性片段的含量;抑制海馬組織內質網應激,降低GRP78、ATF4、CHOP的蛋白表達和eIF2α、PERK磷酸化水平,及降低Gadd34、Ero1α和Trb3的mRNA水平,而對ATF6和IRE1α沒有明顯影響。結論:本實驗結果表明,ICA改善了APP/PS1轉基因AD模式小鼠的學習記憶功能,并減輕AD的特征性病理變化,其機制可能與抑制AD小鼠腦內內質網應激,尤其是抑制PERK/eIF2α通路的激活有關。
    【學位授予單位】:遵義醫科大學
    【學位級別】:碩士
    【學位授予年份】:2019
    【分類號】:R285.5

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